Viata cu distrofie facio-brahio-scapulo-humerala - diagnostic si ingrijire

FSHD este cauzata in principal de dereglarea expresiei genei DUX4, un factor de transcriptie embriologic toxic, in celulele musculare somatice.

Exista doua forme genetice principale:

FSHD1 (95% dintre cazuri) este determinata de contractia repetitiilor macrosatelitare D4Z4 pe cromozomul 4q35.

Pacientii afectati prezinta 1–10 unitati de repetitie D4Z4, comparativ cu 11–100 in populatia generala.

Pentru a conduce la expresia aberanta a DUX4, este necesara si prezenta unui haplotip permisiv (4qA) care furnizeaza un site de poliadenilare functional pentru transcrierea DUX4.

FSHD2 este o forma epigenetica, asociata cu mutatii in genele care regleaza metilarea repetitiilor D4Z4 (ex: SMCHD1, DNMT3B).

Hipometilarea regiunii D4Z4 permite exprimarea genei DUX4 chiar si in absenta unei deletii semnificative.

Expresia DUX4 duce la activarea unei cascate de gene embrionare si proinflamatorii, rezultand in degenerare musculara progresiva, apoptaza si infiltrate inflamatorii focale.

Manifestarile clinice ale FSHD sunt extrem de variabile, chiar si intre membrii aceleiasi familii.

Boala debuteaza in general in adolescenta, dar poate avea si debut pediatric sau adult tardiv.

In peste 90% din cazuri, simptomul initial este slabiciunea faciala.

Aceasta include:

Distrofia facio-scapulo-humerala (FSHD) se caracterizeaza printr-o slabiciune musculara progresiva, cu distributie tipica ce afecteaza initial musculatura faciala si a centurii scapulare, extinzandu-se ulterior la brate, abdomen si, in stadii avansate, membrele inferioare.

Debutul clinic apare frecvent in adolescenta sau la varsta tanara, desi exista si forme cu debut in copilarie sau in decadele 3–4 de viata.

Severitatea bolii variaza semnificativ, chiar si in cadrul aceleiasi familii, reflectand heterogenitatea genetica si epigenetica a afectiunii.

Slabiciunea faciala este adesea simptomul inaugural si poate trece neobservata.

Ea se manifesta prin hipomimie, dificultati in inchiderea ochilor (lagophthalmia), zambet in V inversat (asimetric, cu lipsa mobilitatii comisurilor bucale) si dificultati in suflat, fluierat sau exprimarea emotiilor prin expresii faciale.

Uneori, pacientii au afectare unilaterala sau asimetrica, ceea ce poate duce la interpretari gresite diagnostice (ex. paralizie de nerv facial periferic).

Slabiciunea centurii scapulare este caracteristica si contribuie la proeminenta omoplatilor ("scapula alata"), dificultati la ridicarea bratelor deasupra capului, oboseala rapida la periatul parului sau la scris.

Muschii afectati precoce includ trapezul, serratus anterior, deltoidul si bicepsul brahial.

Slabiciunea progresiva duce adesea la retractii, deformari ale centurii scapulare si scaderea mobilitatii umarului.

Slabiciunea abdominala se manifesta frecvent prin semnul Beevor – ascensionarea ombilicului la flexia capului din decubit dorsal – ca urmare a afectarii mai severe a partii inferioare a muschiului drept abdominal.

Aceasta contribuie la tulburari posturale si instabilitate axiala.

In stadiile tardive ale bolii, musculatura pelvina si a membrelor inferioare poate deveni implicata, determinand dificultati la urcatul scarilor, ridicatul de pe scaun sau aparitia piciorului cazut cu mers stepat.

Totusi, evolutia este de obicei lenta si multi pacienti raman ambulanti pana tarziu.

Manifestari extramusculare, desi mai rare, includ hipoacuzie neurosenzoriala bilaterala (in special in formele infantile), retinopatie exudativa asemanatoare bolii Coats, aritmii cardiace minore si, rar, insuficienta respiratorie restrictiva datorata afectarii muschilor intercostali si diafragmului.

Diagnosticul FSHD se bazeaza pe corelarea dintre datele clinice, testele paraclinice si investigatiile genetice.

Suspiciunea clinica se ridica in fata unui pacient tanar cu slabiciune musculara faciala si scapulo-humerala, in special daca se constata semne precum scapula alata, semnul Beevor sau slabiciune proximala simetrica a bratelor.

Dozarea creatinkinazei serice (CK) este de obicei normala sau usor crescuta (de 2–3 ori fata de limita superioara), ceea ce diferentiaza FSHD de alte distrofii musculare mai agresive.

In unele cazuri, nivelul CK poate fi inselator si nu reflecta severitatea clinica.

Electromiografia (EMG) evidentiaza un tipar miopatic, cu potentiale de unitate motorie scurte, polifazice si de amplitudine redusa, fara semne de denervare activa.

Totusi, EMG-ul nu este specific si nu poate distinge FSHD de alte miopatii.

Imagistica prin RMN muscular este extrem de utila in evaluarea distributiei atrofiei si infiltrarii adipoase musculare.

In FSHD, se observa afectarea precoce a trapezului, serratus anterior, deltoidului si muschilor paravertebrali.

RMN poate fi utilizat si in scop de monitorizare a progresiei bolii.

Testarea genetica moleculara este esentiala si reprezinta standardul diagnostic.

Pentru FSHD1, tehnici precum Southern blot, PCR sau MLPA identifica contractia repetitiilor D4Z4 la nivelul cromozomului 4q35, cu numar scazut de unitati (1–10) si prezenta unui haplotip permisiv 4qA care permite exprimarea genei DUX4.

In FSHD2, contractia D4Z4 nu este prezenta, dar hipometilarea regiunii si mutatii in gene precum SMCHD1 pot fi detectate prin secventiere NGS si teste epigenetice.

Biopsia musculara este uneori efectuata in cazuri neconcludente, desi nu este necesara de rutina.

Aceasta poate evidentia fibre atrofiace, degenerare musculara cu infiltrate inflamatorii perivasculari si variabilitate a calibrului fibrelor. Expresia DUX4 poate fi demonstrata prin imunohistochimie sau tehnici de transcriptie.

Pana in prezent, nu exista un tratament curativ pentru FSHD.

Managementul este simptomatic, multidisciplinar si adaptat individual, urmarind incetinirea progresiei, mentinerea autonomiei functionale si prevenirea complicatiilor.

- Kinetoterapia personalizata reprezinta piatra de temelie a interventiei terapeutice.

Programul trebuie sa includa exercitii de stretching pentru prevenirea retractiilor, tonifiere musculara moderata (evitand suprasolicitarea) si antrenamente de stabilizare scapulara si posturala.

Exercitiile de tip aerobic usor (bicicleta, mers) pot imbunatati capacitatea functionala si calitatea vietii.

- Ortezele sunt recomandate in caz de "picior cazut" (orteze AFO), precum si in afectarea bratelor sau a spatelui pentru sustinere posturala. Unele cazuri severe pot necesita carje, cadru de mers sau scaun rulant, in special dupa decadele 4–5 de viata.

- Chirurgia ortopedica (ex: scapulofixare) poate fi indicata in cazurile cu scapula alata severa care limiteaza functionalitatea bratului si nu raspunde la kinetoterapie.

- Terapia respiratorie este necesara la pacientii cu hipoventilatie nocturna sau disfunctie respiratorie restrictiva.

Se recomanda monitorizarea periodica a functiei respiratorii (VC, FVC, oximetrie nocturna).

- Tratamentul manifestarilor extramusculare, precum hipoacuzia (proteze auditive), retinopatia (consult oftalmologic periodic) si monitorizarea cardiaca sunt parte integranta din ingrijirea pe termen lung.

- Terapia farmacologica este inca in stadii experimentale.

Studiile clinice investigheaza molecule ce inhiba expresia DUX4 (oligonucleotide antisens, inhibitori de histon-deacetilaza, terapia CRISPR/dCas9) sau modulatoare ale transcriptiei genice si inflamatiei.

Corticoterapia nu este indicata in FSHD.

Evolutia FSHD este in general lenta, dar progresiva.

Majoritatea pacientilor raman ambulatori toata viata, desi 20% pot necesita scaun rulant la varsta adulta.

Severitatea afectarii musculare se coreleaza invers cu numarul de repetitii D4Z4 si cu nivelul expresiei DUX4.

Afectarea respiratorie sau cardiaca grava este rara, dar posibila in formele severe sau infantile.

FSHD este o distrofie musculara genetica cu expresie clinica si genetica complexa.

Diagnosticarea corecta, interventia precoce si ingrijirea multidisciplinara pot imbunatati semnificativ calitatea vietii pacientilor.

Progresele recente in genetica moleculara deschid perspective reale pentru tratamente tinta in viitorul apropiat.

Bibliografie
https://medlineplus.gov/genetics/condition/facioscapulohumeral-muscular-dystrophy/
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/facioscapulohumeral-muscular-dystrophy-fshd
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1443/