Sindromul Leigh, patologie rara a sistemului nervos central

Exista 3 tipuri principale de sindrom Leigh in functie de momentul debutului simptomelor.

Acestea sunt:
• Sindromul Leigh cu debut infantil. Cea mai comuna forma de boala Leigh, in acest tip simptomele apar inainte de varsta de 2 ani si afecteaza fetele si baietii in mod egal
• Sindromul Leigh cu debut tardiv. Simptomele apar in adolescenta sau chiar la varsta adulta, fiind o forma mai rara. Acest tip afecteaza mai frecvent barbatii decat femeile, iar boala progreseaza mai lent decat tipul infantil.
• Sindromul Leigh-like: pacientii au semne si simptome specifice Leigh, insa testele paraclinice nu pot confirma sindromul

Tipul clasic de sindrom Leigh cu debut infantil afecteaza aproximativ 1 din 40.000 de nou-nascuti la nivel mondial, nefiind clara o distributie geografica specifica. Celelalte tipuri sunt mult mai rare.

Boala Leigh este heterogena genetic, fiind cauzata de mutatii in ADN-ul nuclear sau mitocondrial care afecteaza lantul respirator mitocondrial si sinteza de ATP. 

Cele mai frecvente sunt mutatiile in genele care codifica complexul piruvat dehidrogenaza,  complexul I al lantului respirator si ATP sintaza. 

Transmiterea poate fi autozomal recesiva, legata de cromozomul X sau materna (mitocondriala).

Deficitul in lantul respirator mitocondrial conduce la reducerea productiei de ATP, cu afectarea celulelor cu consum energetic crescut, in special neuronii. 

Se produce acumulare de lactat, stres oxidativ si disfunctie celulara progresiva. 

Zonele cele mai vulnerabile sunt nucleii bazali, trunchiul cerebral si cerebelul,  unde apar leziuni necrotice simetrice.

Simptomele sindromului Leigh apar in mod tipic in primii 2 ani de viata a copilului.

Nou-nascutii tind sa indeplineasca anumite abilitati precum mentinerea capului, insa apoi incepe o regresie progresiva si se instaleaza intarzierile de dezvoltare psiho-motorie.
Semnele sindromului Leigh infantil sunt :
• Dificultati de inghitire (disfagie), abilitati slabe de supt si de alimentare
• Diaree, varsaturi
• Hipotonie (tonus mscular scazut)
• Iritabilitate si plans cronic
• Control slab al pozitiei capului si al reflexelor

Alte simptome pot aparea pe parcursul evolutiei bolii. Acestea apar si in cazurile de sindrom Leigh cu debut tardiv:
• Dementa
• Probleme de echilibru si de miscare
• Dizartrie
• Distonie (contractii musculare involuntare)
• Spasme musculare sau spasticitate
• Paralizie partiala
• Neuropatie periferica
• Convulsii
• Crestere incetinita, tulburari de statura

Sindromul Leigh se poate manifesta si prin probleme de vedere, intrucat afecteaza nervii optici si oculari. Problemele ce pot aparea includ:
• Strabism
• Atrofie optica: deteriorarea nervului optic
• Slabiciune a muschilor oculari sau paralizie
• Nistagmus: miscari involuntare ale ochilor
• Tulburari de vedere pana la orbire
• Daltonism in cazul adultilor

Diagnosticul este sugerat de tabloul clinic si confirmat prin investigatii paraclinice:

- Imagistica prin RMN: leziuni simetrice bilaterale la nivelul ganglionilor bazali, trunchiului cerebral sau cerebelului.

- Analize biochimice: acidoza lactica, cresterea piruvatului seric si LCR.

- Teste genetice: identificarea mutatiilor patogene in ADN nuclear sau mitocondrial.

- Biopsia musculara poate arata fibre „ragged red” si deficit enzimatic al complexelor respiratorii.

Nu exista un tratament curativ pentru boala Leigh. Managementul este in principal suportiv si tintit spre reducerea deficitului energetic:

- Suplimentare cu tiamina, riboflavina, coenzima Q10, L-carnitina.

- Dieta cetogenica in unele cazuri pentru reducerea dependentei de metabolismul glucidic.

- Tratament simptomatic: anticonvulsivante pentru crize, ventilatie non-invaziva pentru tulburari respiratorii.

- Terapia genica si noile terapii mitocondriale sunt inca in studiu.

Evolutia este in general nefavorabila, cu progresie rapida si deces in cativa ani de la debut, cel mai frecvent prin insuficienta respiratorie. 

Formele cu debut tardiv pot avea un curs mai lent, dar cu dizabilitate neurologica progresiva.

Boala Leigh este o encefalopatie mitocondriala rara, devastatoare, determinata de mutatii genetice care compromit functia lantului respirator. 

Desi tratamentul este limitat la masuri suportive, diagnosticul precoce si monitorizarea multidisciplinara pot imbunatati calitatea vietii si speranta de viata a pacientilor. 

Cercetarile actuale in domeniul terapiei genice si al terapiilor mitocondriale ofera perspective incurajatoare.

Sindromul Leigh poate conduce la o acumulare de acid lactic in circulatia sanguina a copilului, cauzand acidoza lactica.

Acidoza lactica reprezinta o consecinta severa intrucat poate induce complicatii precum:
• Dispnee (lipsa de aer), apnee (pauze de respiratie), hiperventilatie (respiratie rapida) sau alte probleme de respiratie
• Cardiomiopatie hipertrofica sau alte patologii cardiace
• Afectare renala pana la insuficienta renala

Bibliografie
https://medlineplus.gov/genetics/condition/leigh-syndrome/
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/6037-leigh-syndrome-leighs-disease