Miopatia mitocondriala – de la slabiciunea musculara la complicatii multisistemice

Miopatiile mitocondriale pot fi cauzate de mutatii in ADN-ul mitocondrial (mtDNA) sau in ADN-ul nuclear (nDNA) care afecteaza proteine implicate in functia mitocondriala.

Disfunctia lantului de transport al electronilor duce la reducerea fosforilarii oxidative, acumularea de radicali liberi si afectarea energiei celulare.

Defectele pot afecta una sau mai multe complexe enzimatice (I–V), cofactori sau proteine de asamblare.

Mutatiile pot fi punctiforme, deletii multiple sau rearanjamente ale genomului mitocondrial.

Un concept-cheie in aceste boli este heteroplasmia, adica coexistenta ADN-ului mitocondrial mutant si normal in aceeasi celula, ceea ce influenteaza severitatea clinica in functie de pragul energetic afectat.

Tabloul clinic al miopatiei mitocondriale este extrem de variabil, atat ca debut, cat si ca severitate, reflectand eterogenitatea genetica si nivelul de afectare energetica celulara.

Manifestarile clinice se instaleaza frecvent in copilarie sau adolescenta, dar pot aparea si la varsta adulta.

In centrul simptomatologiei se afla intoleranta la efort si fatigabilitatea musculara, determinata de afectarea fosforilarii oxidative.

Miopatia este de regula proximala, simetrica si poate asocia episoade recurente de rabdomioliza, mai ales dupa efort fizic intens, infectii sau post-operator.

Un semn caracteristic este oftalmoplegia externa progresiva (PEO), care consta in limitarea miscarilor oculare orizontale si verticale, asociata frecvent cu ptoza palpebrala bilaterala.

Aceste manifestari apar gradual si pot fi initial interpretate ca o patologie oculomotorie izolata.

In unele cazuri, se adauga diplopie si fatigabilitate oculara, necesitand evaluare diferentiala cu miastenia gravis.

Afectarea sistemului nervos central este frecventa si poate include episoade stroke-like, specifice sindromului MELAS.

Acestea se manifesta prin hemipareze tranzitorii, afazie, convulsii, confuzie acuta si nu respecta teritoriile vasculare clasice.

Alte simptome neurologice includ epilepsie mioclonica (in MERRF), ataxie cerebeloasa, neuropatie periferica, si in forme severe, encefalopatie progresiva.

Afectarea trunchiului cerebral, inclusiv in sindromul Leigh, poate duce la disfunctie autonoma, tulburari respiratorii si instabilitate posturala severa.

Manifestarile cardiace includ cardiomiopatie hipertrofica, bloc atrioventricular, tahiaritmii si, in cazuri severe, insuficienta cardiaca congestiva.

In sindromul Kearns-Sayre, blocul AV complet poate impune implantarea de pacemaker.

Alte manifestari sistemice comune sunt: diabetul zaharat de cauza mitocondriala, surditatea neurosenzoriala, acidoza lactica cronica, tulburarile de crestere si intoleranta digestiva.

Afectarea hepatica, endocrina si renala este posibila, evidentiind caracterul multisistemic al bolii.

Acest caracter, heterogenitatea clinica si genetica, precum si dificultatile de diagnostic si tratament fac din miopatiile mitocondriale un domeniu de interes major in neurologia si genetica medicala moderna.

Diagnosticul miopatiei mitocondriale este unul de mare complexitate, necesitand o abordare integrata, multidisciplinara.

Suspiciunea clinica se bazeaza pe asocierea simptomelor neuromusculare cu semne de afectare multisistemica (in special SNC, ochi, inima si sistem endocrin). In evaluarea paraclinica, un prim pas util este dozarea lactatului si piruvatului seric, a caror crestere reflecta alterarea fosforilarii oxidative.

Un raport lactat/piruvat mai mare de 25 este sugestiv pentru disfunctie mitocondriala.

De asemenea, nivelurile CPK pot fi normale sau moderat crescute.

Biopsia musculara ramane o investigatie fundamentala, in special in cazurile cu suspiciune clinica clara, dar fara identificare genetica.

La microscopia optica, se pot identifica ragged-red fibers (RRF) la coloratia Gomori-trichrom, care indica acumularea aberanta de mitocondrii submembranare.

Coloratiile SDH si COX pot evidentia fibre COX-negative sau SDH hiperintense. Analizele biochimice musculare permit cuantificarea activitatii complexelor I–V ale lantului respirator.

Imagistica prin RMN cerebral este esentiala in sindroamele mitocondriale cu afectare neurologica centrala.

In MELAS, se observa leziuni stroke-like, necorelate cu teritoriile arteriale, predominant in cortexul occipital, parietal sau temporo-occipital. In sindromul Leigh, RMN poate evidentia leziuni simetrice ale ganglionilor bazali si trunchiului cerebral, cu aspect necrotic si atrofie progresiva.

Diagnosticul genetic este standardul de aur, cu secventierea ADN-ului mitocondrial din sange sau muschi pentru mutatii punctiforme (ex. A3243G in MELAS, A8344G in MERRF), precum si paneluri de gene nucleare implicate in functia mitocondriala.

In cazul absentei mutatiilor in sange, analiza ADN-ului din muschi, fibroblasti sau urina poate creste rata de detectie.

In plus, evaluarea gradului de heteroplasmie si corelatia cu fenotipul este importanta pentru prognostic.

Electromiografia poate evidentia un tipar miopatic nespecific, iar studiile de conducere nervoasa pot demonstra neuropatie senzoriala sau mixta.

In anumite cazuri, testele functionale mitocondriale pe fibroblasti pot completa evaluarea cand alte metode sunt neconcludente.

Tratamentul miopatiilor mitocondriale este in principal suportiv si simptomatic, neexistand in prezent o terapie curativa eficienta.

Masurile includ:

Coenzima Q10 (ubichinona) – suplimentarea poate ameliora fatigabilitatea la unii pacienti.

Riboflavina, L-carnitina, acid alfa-lipoic – antioxidanti utilizati empiric;

Terapie anticonvulsivanta pentru epilepsie, evitand valproatul in mutatii POLG;

Beta-blocante si inhibitori ai ECA in cardiomiopatii;

Hormon de crestere si tratamentul tulburarilor endocrine asociate.

Reabilitarea fizica, suportul nutritional si consilierea genetica sunt componente esentiale ale ingrijirii pe termen lung.

Studii clinice in curs exploreaza terapii genice si tehnici de editare mitocondriala (ex: nucleaza mitocondriala, allotopic expression).

Prognosticul este extrem de variabil. Pacientii cu PEO izolata pot avea o evolutie lenta si stabila, in timp ce sindroamele sistemice, precum MELAS si Leigh, sunt asociate cu morbiditate semnificativa si speranta de viata redusa.

Severitatea bolii este influentata de tipul de mutatie, nivelul de heteroplasmie si afectarea sistemica.

Miopatiile mitocondriale sunt boli complexe, multisistemice, ce necesita un diagnostic precoce, abordare multidisciplinara si o ingrijire personalizata.

In absenta unui tratament curativ, accentul cade pe ameliorarea calitatii vietii si prevenirea complicatiilor.

Progresele in genetica moleculara si terapia mitocondriala ar putea transforma radical prognosticul acestor afectiuni in viitor.

Bibliografie

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923019402
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923010231