Endoxan, drajeuri

Informatii prospect Endoxan, drajeuri

Ce este Endoxan si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Endoxan se utilizeaza in polichimioterapie sau ca monoterapie in:

Leucemii:

Leucemii acute sau cronice limfoide si mieloide

Limfoame maligne:

Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom.

Tumori maligne solide cu sau fara metastaze:

Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing.

Boli autoimune progresive:

Artrita reumatoida, artropatie psoriazica, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitica autoimuna, boala aglutininelor la rece.

Ttratament imunosupresor in transplante de organ.

Mod de administrare

Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienta.

Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.

Daca nu este prescris intr-un alt mod, dozele recomandate sunt urmatoarele:

In terapie continua, se administreaza 1-4 drajeuri Endoxan (50-200 mg ciclofosfamida anhidra) zilnic; daca este necesar, se pot administra mai multe drajeuri.

Dozele recomandate mai sus se aplica, in principal, monoterapiei cu ciclofosfamida. in cadrul polichimioterapiei in asociere cu alte citostatice cu toxicitate similara, poate fi necesara reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre tratamente.

Recomandari pentru reducerea dozelor la pacientii cu mielosupresie

Doza se ajusteaza pana la normalizarea valorilor sau pana la luarea unei decizii specifice

Recomandari pentru ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica si renala

Insuficienta hepatica sau renala severa necesita reducerea dozelor. Se recomanda o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml si de 50% pentru o rata a filtrarii glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabila.

Endoxan trebuie administrate dimineata. In timpul administrarii sau imediat dupa administrare, trebuie consumata o cantitate corespunzatoare de lichide. Este important ca pacientii sa urineze la intervale regulate.

Durata tratamentului si intervalele dintre cure vor depinde de indicatii, schema de tratament aplicata (monoterapie sau polichimioterapie), starea generala de sanatate a pacientului, valorile hemogramei si a altor rezultate de laborator.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Endoxan nu trebuie utilizat la pacientii cu:

- hipersensibilitate la ciclofosfamida sau la oricare dintre excipientii produsului;

- mielosupresie severa (in special la pacientii care au facut pretratament cu agenti citotoxici sau radioterapie);

- inflamatii ale vezicii urinare (cistita);

- obstructia tractului urinar;

- infectii active.

- pentru administrarea in sarcina si alaptare.

Precautii

Inainte de inceperea tratamentului este necesara excluderea sau corectarea oricarei obstructii a tractului urinar, a cistitei, infectiilor si dezechilibrelor electrolitice. in general, ca toate celelalte citostatice, Endoxan trebuie utilizat cu atentie la pacientii debilitati sau varstnici si la cei care au facut anterior radioterapie.

Pacientii imunodeprimati, de exemplu cei cu diabet zaharat, insuficienta renala sau hepatita cronica necesita de asemenea supraveghere atenta.

Daca in timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistita cu hematurie microscopica sau macroscopica, terapia cu Endoxan trebuie intrerupta pana la normalizare.

Controlul numarului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate in cursul tratamentului: la intervale de 5-7 zile la inceputul tratamentului si la fiecare 2 zile daca numarul de leucocite scade sub 3000/mm3. in anumite situatii pot fi necesare controale zilnice. La pacientii care primesc tratament de lunga durata, este de obicei suficient controlul la doua saptamani. Daca semnele de mielosupresie devin evidente, se recomanda controlul numarului de eritrocite si trombocite (vezi pct. 4.2.). De asemenea, sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenta eritrocitelor.

A fost observata reducerea activitatii antitumorale la animale prezentand tumori, in timpul administrarii concomitente a etanolului si a dozelor orale scazute de ciclofosfamida; etanolul poate accentua starile de greata si varasturi induse de ciclofosfamida; prin urmare, consumul de bauturi alcoolice trebuie evitat in timpul tratamentului cu ciclofosfamida.

Interactiuni medicamentoase

Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum si efectul mielosupresor atunci cand se administreaza concomitent alopurinol sau hidroclorotiazida. Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoina, benzodiazepine sau cloralhidrat implica posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice.

Intrucat ciclofosfamida are efecte imunosupresoare, este de astepta ca pacientul sa prezinte un raspuns diminuat la orice vaccinare; injectia cu vaccinuri cu virus viu atenuat poate fi insotita de infectii postvaccinare.

Daca se utilizeaza concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolina halogenat), poate apare apnee prelungita, datorita reducerii concentratiei pseudocolinesterazei.

Administrarea concomitenta de cloramfenicol determina prelungirea timpului de injumatatire plasmatica al ciclofosfamidei si metabolizarea lenta a acesteia. Tratamentul cu antracicline si pentostatin poate creste cardiotoxicitatea potentiala a ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare si dupa radioterapia regiunii cardiace.

Administrarea concomitenta de indometacina trebuie efectuata cu prudenta, intrucat a existat un caz la care s-a raportat intoxicatia acuta cu apa.

Deoarece in grapefruit se gaseste un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei si, prin urmare, eficacitatea sa pacientul nu trebuie sa consume grapefruit sau sa bea suc de grapefruit in perioada tratamentului cu ciclofosfamida.

Sarcina si alaptarea

Tratamentul cu ciclofosfamida poate produce anomalii ale genotipului, atat la barbati, cat si la femei.

Daca tratamentul cu ciclofosfamida este absolut necesar in cursul primului trimestru de sarcina, se impune o consultatie medicala de specialitate in vederea avortului. Dupa primul trimestru de sarcina, daca terapia nu poate fi amanata si pacienta doreste sa pastreze sarcina, chimioterapia poate fi administrata dupa informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene.

Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului. Daca in aceasta perioada are totusi loc conceptia, este necesar sfatul genetic.

Deoarece ciclofosfamida se elimina in laptele matern, mamele nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului.

Barbatii tratati cu Endoxan trebuie informati despre posibilitatea prelevarii si conservarii spermei inaintea tratamentului. Dupa intreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contraceptie la barbati si femei depinde de prognosticul bolii primare si de dorinta parintilor de a avea un copil.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Datorita posibilelor reactii adverse, de exemplu greata si varsaturi care pot duce la insuficiente circulatorii, medicul trebuie sa decida individual asupra capacitatii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse posibile

Pacientii tratati cu Endoxan pot prezenta urmatoarele reactii adverse dependente de doza, care sunt reversibile in majoritatea cazurilor:

Sange si maduva osoasa:

In functie de doza administrata, poate sa apara mielosupresie de diverse grade, insotita de leucopenie, trombocitopenie si anemie. Frecvent poate sa apara leucopenia cu si fara febra si risc de infectii secundare (care uneori pot ameninta viata), precum si trombocitopenia, asociata cu risc mai mare de hemoragie.

Valoarea minima a leucocitelor si trombocitelor este atinsa de obicei in saptamanile 1 si 2 de tratament. De obicei, valorile se normalizeaza in 3 sau 4 saptamani dupa inceperea tratamentului. Anemia se dezvolta, de obicei, numai dupa mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severa trebuie asteptata la pacientii pretratati cu chimioterapie si/sau radioterapie si la cei cu afectare renala.

Polichimioterapia in asociere cu alti agenti mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. A se vedea tabelele relevante privind ajustarea dozelor medicamentelor citotoxice in functie de valorile hemogramei la inceputul ciclului de tratament si dozele minime ale agentilor citostatici (vezi pct. 4.2.).

Tract gastro-intestinal:

Reactiile adverse gastrointestinale, cum sunt greata si varsaturile, sunt reactii adverse dependente de doza. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienti. Anorexia, diareea, constipatia, inflamatiile mucoaselor, variind de la stomatita la ulceratii, apar cu o frecventa mai mica. Au existat raportari izolate privind cazuri de colita hemoragica.

Rinichi si tract urinar:

Dupa excretia in urina, metabolitii ciclofosfamidei determina modificari la nivelul tractului urinar si in mod special la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragica, hematuria microscopica si macroscopica sunt cele mai frecvente complicatii dependente de doza ale tratamentului cu Endoxan, impunand intreruperea tratamentului. Cistita este initial sterila, putand urma colonizarea bacteriana secundara. Au existat raportari izolate privind cazuri letale de cistita hemoragica. De asemenea, au fost observate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamatie interstitiala cu fibroza la nivelul vezicii si potential de aparitie a sclerozei.

Leziunile renale (mai ales in caz de afectare a functiei renale anterioara tratamentului) sunt reactii adverse rare, dupa doze mari.

Atentie!

Tratamentul cu mesna sau hidratarea puternica pot reduce in proportie semnificativa frecventa si severitatea acestor reactii adverse urotoxice.

Tract genital:

Datorita mecanismului sau de actiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce o tulburare partial ireversibila a spermatogenezei, cu azoospermie sau oligospermie persistenta. Tulburarile de ovulatie, care uneori sunt ireversibile si care pot determina amenoree insotita de concentratii plasmatice mici de hormoni sexuali feminini apar cu o frecventa mai mica.

Hepatice:

Au fost raportate cazuri rare de afectare a functiei hepatice, reflectate printr-o crestere a valorilor testelor de laborator corespunzatoare (SGOT, SGPT, gamma-GT, fosfataza alcalina si bilirubina).

Boala veno-ocluziva (BVO) este observata la aproximativ 15 pana la 50% din pacientii tratati cu doze mari de ciclofosfamida in asociere cu busulfan sau iradiere corporala totala in timpul transplant alogen de maduva osoasa. Pe de alta parte, boala veno-ocluziva este numai, rareori observata la pacientii cu anemie aplastica tratati cu doze mari de ciclofosfamida in monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 saptamani post-transplant si este caracterizat prin crestere ponderala brusca, hepatomegalie, ascita si hiperbilirubinemie. De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatica.

Factorii de risc cunoscuti, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburarile preexistente ale functiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, in special cand busulfanul este un element al terapiei de conditionare.

Sistem cardiovasculare si pulmonar:

Au fost raportate cazuri izolate de pneumonita si pneumonia interstitiala cu evolutie spre fibroza pulmonara interstitiala cronica.

Aparitia unei cardiomiopatii secundare induse de agenti citostatici, insotita de aritmii, modificari ECG si ale FEVS (de exemplu, infarct miocardic) a fost raportata in special dupa administrarea unor doze mari de ciclofosfamida (120-240 mg/kg). Mai mult, exista dovezi ca efectul cardiotoxic al ciclofosfamidei poate fi crescut la pacientii care au facut anterior radioterapie in regiunea cardiaca si/sau tratament adjuvant cu antracicline sau pentostatin. In acest context trebuie avute in vedere necesitatea controlului regulat al electrolitilor si faptul ca la pacientii cu o boala cardiaca preexistenta este necesara o atentie speciala.

Tumori secundare:

La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu ciclofosfamida implica riscul aparitiei tumorilor secundare si a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar si modificari mielodisplazice cu potential evolutiv catre leucemie este crescut. Studiile la animale au dovedit ca riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ de administrarea concomitenta de mesna .

Alte reactii adverse:

Alopecia, o reactie adversa frecventa, este in general reversibila. Au fost de asemenea raportate cazuri de modificari pigmentare ale palmelor, unghiilor si talpilor.

In afara de acestea, au fost observate urmatoarele reactii adverse:

- SIADH (sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz- Bartter), cu hiponatremie si retentie hidrica.

- Inflamatia tegumentului si mucoaselor;

- Reactii de hipersensibilitate insotite de febra, evoluand pana la soc in unele cazuri;

- Tulburari de vedere si ameteli tranzitorii;

- Pot sa apara cazuri izolate de pancreatita;

- In cazuri foarte rare (< 0,01%) au fost raportate reactii adverse severe, de exemplu, sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.

Nota: Exista anumite complicatii, cum ar fi tromboembolia, CID (coagularea intravasculara diseminata) sau sindromul hemolitic-uremic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de baza, dar pot apare cu o frecventa crescuta in cursul unei chimioterapii care include Endoxan.

Trebuie acordata atentie administrarii la timp a antiemeticelor si igienei orale meticuloase.

In cursul tratamentului se recomanda efectuarea cu regularitate a hemogramei: la intervale de 5-7 zile la inceputul terapiei, la 2 zile daca numarul de lecucocite scade la < 3000/mm3, posibil chiar zilnic.

In cazul tratamentului de lunga durata sunt suficiente controalele la 2 saptamani. Sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenta eritrocitelor.

Supradozaj

intrucat nu exista nici un antidot specific pentru ciclofosfamida, se recomanda prudenta maxima la fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabila. De aceea, dializa este indicata in tratamentul oricarei intoxicatii sau supradozaj accidental sau cu intentie de suicid. A fost calculat un clearance de dializa de 78 ml/min, pe baza concentratiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. Dupa 6 ore de dializa, 72% din doza de ciclofosfamida administrata a fost regasita in dializat. in caz de supradozaj, dintre diferitele reactii adverse este de asteptat mielosupresia, in special cu leucopenie.

Severitatea si durata mielosupresiei depind de marimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente si monitorizarea pacientului. Daca apare neutropenia, trebuie administrata profilaxia antiinfectioasa, si infectiile trebuie tratate corespunzator cu antibiotice. Daca se dezvolta trombocitopenia, trebuie asigurata terapia de substitutie, in functie de necesitati. Este esentiala profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricaror efecte urotoxice.

Informatii suplimentare

Compozitie

Un drajeu contine ciclofosfamida 1 H2O 53,5 mg (corespunzator la 50 mg ciclofosfamida anhidra). Endoxan 200 mg: 1 flacon injectabil contine 304 mg substanta uscata (echivalent cu 200 mg ciclofosfamida anhidra). Endoxan 500 mg: 1 flacon injectabil contine 760 mg substanta uscata echivalent cu 500 mg ciclofosfamida anhidra). Endoxan 1 g: 1 flacon injectabil contine 1519 mg substanta uscata (echivalent cu 100 mg ciclofosfamida anhidra).

Ambalaj

Cutie cu 5 blistere a cate 10 drajeuri.