Sindromul Brahio-Oto-Renal: De ce afecteaza atat gatul, urechile, cat si rinichii?

Sindromul branhio-oto-renal (BOR) este o afectiune autozomal dominanta, ce se caracterizeaza, conform numelui, prin anomalii branhiale, pierderea auzului, anomalii otice si renale.

Anomaliile branhiale sunt caracterizate de fistule, despicaturi branhiale si chisturi.

Malformatiile otice sunt sunt reprezentate de malformatii ale urechii externe, medii si interne, asociate cu deficiente de auz, precum hipoacuzie de conducere, neurosenzoriala sau mixta.

Tulburarile renale sunt variabile, fiind reprezentate de chisturi renale, hipoplazie renala usoara, displazie renala, agenezie renala bilaterala.

Prevalenta sindromului Melnick-Fraser la nivelul populatiei pediatrice este de aproximativ 1/40000, barbatii fiind afectati in aceeasi masura ca femeile.

Din punct de vedere otologic, majoritatea persoanelor cu Sindrom BOR asociaza un anumit tip de deficienta de auz, ce este cauzata de leziuni nervoase – hipoacuzie neurosenzoriala, de blocarea undelor sonore – hipoacuzie de conducere sau de ambele.

Hipoacuzia poate avea grade diferite intre cele doua urechi si poate varia de la usoara la profunda.

Alte anomalii otice identificate sunt conduct auditiv ingust sau inclinat in sus, urechea externa in forma de cupa sau urechea externa mica (microtie).

Legat de tulburarile branhiale, poate fi prezenta fistula, ce reprezinta o legatura anormala intre faringe si tegumentul din zona cervicala sau o masa proeminenta in regiunea cervicala laterala (chist branhial).

Afectiunile renale variaza in ceea ce priveste severitatea, pornind de la forme neobisnuite ale rinichiului, pana la esecul dezvoltarii unuia sau chiar a ambilor rinichi (aplazie renala) sau duplicitate renala.

De asemenea, au fost identificate si alte malformatii in asociere cu Sindromul Melnick-Fraser, precum obstructia canalului lacrimo-nazal, palatoschizis, facies lung si ingust si malocluzie dentara.

Sindromul BOR este o consecinta a unei mutatii la nivelul genei EYA1, ce este localizata pe bratul lung al cromozomului 8 (8q13.3), fiind identificate deletii si mutatii punctiforme la nivelul EYA1 la aproximativ 40-75% dintre persoanele afectate.

Aproximativ 75-80% asociaza mutatii punctiforme, pe cand restul prezinta deletii sau insertii.

De asemenea, au fost depistate si mutatii ale genelor SIX5 si SIX1, cu o frecventa mult mai mica, insa nu se stie daca aceste mutatii sunt cauzatoare ale sindromului.

Proteinele codificate de genele EYA1, SIX1 si SIX5 joaca un rol esential in dezvoltarea intrauterina, pentru formarea multor organe si tesuturi, precum cel de-al doilea arc branhial, urechi si rinichi.

Mutatia acestor gene afecteaza sinteza normala a proteinelor si modul de interactiune intre ele, efectul fiind de perturbare a dezvoltarii organelor, conducand catre tabloul caracteristic al Sindromului Melnick-Fraser.

La unii indivizi nu s-a descoperit nicio mutatie la nivelul acestor gene, afectiunea avand cauza necunoscuta.

Fiind o afectiune autozomal dominanta, persoanele afectate au 50% sanse de a transmite mutatia copiilor.

Diagnosticul afectiunii depinde de asocierea a cel putin doua criterii majore si doua minore la un individ, precum si de afectarea unuia sau mai multor membri ai familiei sau de prezenta a trei sau mai multor caracteristici clinice.

Criteriile majore sunt reprezentate de:

- Anomalii ale celui de-al doilea arc branhial,

- Anomalii renale,

- Surditate,

- Malformatii auriculare,

- Sinus preauricular.

Criteriile minore cuprind:

- Anomalii ale conductului auditiv extern,

- Anomalii ale urechii medii,

- Anomalii ale urechii interne,

- Asimetrie faciala,

- Palatoschizis.

Indivizii suspectati trebuie testati audiologic si imagistic pentru a depista defectele urechii externe, medii si interne, iar tulburarile renale prin teste ale functiei renale, analize de urina, ultrasonografie renala si CT.

In completarea diagnosticului se pot face si teste genetice si moleculare pentru a depista mutatiile genelor EYA1, SIX1 si SIX5.

Urmatoarele afectiuni asociaza simptomatologie similara cu Sindromul BOR si se preteaza la diagnosticul diferential:

- Sindromul brahio-oculo-facial: de asemenea autozomal dominant, se caracterizeaza prin intarzierea cresterii, malformatii ale sinusurilor, aspect facial anormal si imbatranire prematura.

Alte caracteristici sunt reprezentate de greutate mica la nastere, albire prematura a parului, anomalii ale dintilor, chisturi la nivelul scalpului si anomalii ale palatului.

- Sindromul oculo-auriculo-vertebral: este descris ca asociind tulburari la nivelul maxilarului, pometilor, gurii, urechilor, coloanei vertebrale si ochilor,

- Sindromul Treacher Collins: simptomele sunt reprezentate de malformatii la nivelul fetei si capului din cauza subdezvoltarii,

- Sindromul Towns Brock: asociaza atrezia ano-rectala, surditatea si anomalii ale urechii, mainii sau piciorului.

Tratamentul trebuie individualizat in functie de tulburarile prezente, scopul fiind tratarea siptomelor ce apar la fiecare individ, intrucat severitatea este variabila.

Deficientele de auz trebuie sa fie urmarite anual prin audiometrie si sa fie supuse tratamentului de reabilitare.

Episoadele de otita medie trebuie controlate prompt si gestionate terapeutic.

Hipoacuzia beneficiaza de aparate auditive, iar defectele structurale sunt corectate prin interventie chirurgicala.

Agravarea hipoacuziei sau aparitia unor deficiente de auz trebuie sa fie realizata de doua ori pe an.

Anomaliile de arc branhial sunt tratate chirurgical, precum excizia chistului sau inchiderea traiectului fistulelor.

In cazul in care se asociaza infectie, se administreaza antibiotic.

In ceea ce priveste afectarea renala, un medic nefrolog trebuie sa monitorizeze functia renala pentru a depista posibila aparitie a insuficientei renale.

Interventia chirurgicala se preteaza defectelor corectabile.

In cazul unor malformatii severe de rinichi sau a unei afectari functionale severe, se poate justifica transplantul renal sau dializa.

Examinarea functiei renale trebuie sa fie facuta, intocmai ca examinarea auditiva, bianual.

Pacientii trebuie inclusi in programe de consiliere genetica, precum si familiile acestora. In cazul aparitiei altor modificari episodice legate de tulburarile prezente, tratamentul este simptomatic si de sustinere.

Managementul terapeutic este facut de o echipa multidisciplinara formata de medic ORL pentru gestionarea tulburarilor de auz, malformatiilor urechii si chisturilor de arc branhial, nefrolog pentru afectiunile renale si chirurg pediatru.

Prognosticul este unul bun pentru pacientii cu Sindrom BOR care primesc tratamentul adecvat in functie de anomaliile asociate, acestia fiind capabili sa duca o viata normala.

Prognosticul este dictat de gradul afectarii renale, intrucat sarcinile care asociaza insuficienta renala severa pot fi urmate de avort spontan, iar postnatal boala poate evolua catre boala renala terminala.

Bibliografie
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1380/
https://rarediseases.org/rare-diseases/branchio-oto-renal-syndrome/
https://medlineplus.gov/genetics/condition/branchiootorenal-branchiootic-syndrome/