Desferal - flacon injectabil

Informatii prospect Desferal - flacon injectabil

Prospect produs: DESFERAL








Afisare pentru tiparire
DESFERAL
, flacon injectabil


desferoxaminum








Compozitie: Substanta activa: acid N-5-(3-(5-aminopentil)-hidroxicarbamoil-propionamido)-pentil-3-(5-N-hidroxiacetamido-pentil-carbamoil)-acid propionohidroxamic monometan sulfonat (=metan sulfonat desferioxamina).


Forma de prezentare: Cutie cu 10 flacoane continind 500 mg substanta activa uscata pentru injectie.


Actiune terapeutica: Agent chelator.

Farmacodinamica: Desferal-ul este un agent chelator
care formeaza complexe predominant cu ionul feric si cel
de aluminiu, constantele de formare a complexelor sunt 1031 si
respectiv 1025. Afinitatea Desferal-ului pentru ionii
bivalenti ca Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ este scazuta
substantial (constantele de formare a complexelor sunt 1014
sau mai scazute). Chelarea se produce in raport de 1:1
molar, astfel incat 1 g de Desferal poate, teoretic,
sa lege 85 mg ion feric sau 41 mg Al3+. Datorita
proprietatilor sale chelatoare, Desferal-ul este capabil
sa preia fierul fie liber, fie legat in feritina
sau hemosiderina, formand astfel ferioxamina
complexa. Desferalul poate astfel sa mobilizeze si
sa elimine aluminiul legat tisular, formand un complex
aluminoxaminic. Deoarece ambele complexe - ferioxamina si
aluminoxamina - sunt complet excretate, Desferal favorizeaza
excretia fierului si aluminiului in urina
si fecale, reducand astfel depozitarea patologica a
fierului si aluminiului in organe, dar nu
mobilizeaza fierul din hemoglobina si
transferina sau din alte substante care contin
hem.


Farmacocinetica: Desferioxamina (DFO) este rapid
absorbita dupa administrare i.m. sau subcutanata.
Concentratia plasmatica maxima, determinata pe
voluntari sanatosi la 30 min dupa injectarea
i.m. a 10 mg/kg corp DFO, a fost de 15,5 micromol/litru (8,7
mcg/ml). La o ora dupa injectare, concentratia
maxima de ferioxamina (FO) a fost de 3,7 micromoli/litru
(2,3 mcg/ml). In vitro, mai putin de 10% DFO este legata
de proteinele plasmatice. Atat DFO cat si FO au o
eliminare bifazica, la voluntarii sanatosi.
Pentru DFO, timpul de injumatatire este de o
ora, iar pentru FO de 2,4 ore, in prima faza
(rapida). In faza a doua (lenta) timpul de
injumatatire este de 6 ore pentru ambele. La
doza injectata, 22% apare in urina la 6 ore
dupa injectare in cazul DFO si 1% in
cazul FO. La pacientii cu hemocromatoza au fost
determinate niveluri plasmatice maxime de 7 micromoli/litru (3,9
mcg/ml) pentru DFO si de 15,7 moli/litru (9,6 g/ml) pentru FO,
la o ora dupa injectarea i.m. a 10 mg/kg corp DFO.
Acesti pacienti au o rata de eliminare a DFO si
FO cu timp de injumatatire de 5,6 si
respectiv 4,6 ore. La 6 ore dupa injectare 17% din doza a
fost excretata in urina ca DFO si 12% ca FO.
In cazul pacientilor dializati pentru
insuficienta renala care au primit 40 mg/kg corp DFO
i.v. in interval de o ora, concentratia
plasmatica a fost de 152 micromoli/litru (85 mcg/ml) atunci
cand administrarea perfuziei s-a efectuat intre
sedintele de dializa. Concentratia
plasmatica de DFO a fost cu 13-27% mai mica, atunci
cand perfuzia a fost administrata in timpul
dializei. Concentratiile FO au fost in toate cazurile de
aproximativ 7 micromoli/litru (4,3 mcg/ml), in timp ce pentru
aluminoxamina a fost de 2-3 micromoli/litru (1,2-1,8 mcg/ml).
Dupa intreruperea perfuziei, concentratia
plasmatica a DFO a descrescut rapid, cu timp de
injumatatire de 20 minute. O mica parte
din doza a fost eliminata cu un timp de
injumatatire mai lung (de 14 ore).
Concentratia plasmatica de aluminoxamina a continuat
sa creasca pana la 48 ore dupa perfuzie,
atingand valori aproximative de 7 moli/litru (4 g/ml).
Dupa dializa, concentratia plasmatica de
aluminoxamina a scazut la 2,2 micromoli/litru (1,3
mcg/ml). DFO este absorbita daca se administreaza
in lichidul de dializa in perioada dializei
peritoneale.


Indicatii terapeutice: Tratamentul
supraincarcarii cronice cu fier din:
hemosideroza posttransfuzionala, in special
in talasemia majora, anemia sideroblastica, anemia
hemolitica autoimuna si alte anemii cronice;
hemocromatoza idiopatica la pacientii la care
diverse afectiuni concomitente (de ex. anemie severa,
hipoproteinemie) preceda flebotomia; supraincarcare
cu fier asociata cu porfirie cutanata tarda. Tratamentul
intoxicatiei acute cu fier. Tratamentul
supraincarcarii cronice cu aluminiu la
pacienti cu insuficienta renala terminala
(sub dializa de mentinere) cu: boli osoase legate de
intoxicatia cu aluminiu si/sau encefalopatie de
dializa si/sau anemie legata de intoxicatia cu
aluminiu. Indicatii diagnostice: Pentru diagnosticul
supraincarcarii cu fier sau aluminiu. Testul cu
Desferal se bazeaza pe principiul ca, in cazul
subiectilor normali, DFO este incapabila sa
creasca excretia de fier sau aluminiu peste o
anumita limita. Testul cu Desferal la pacientii cu
functie renala normala: Se vor injecta i.m. 500 mg
Desferal si se va colecta apoi urina pentru 6 ore si se
va determina continutul acesteia in fier. O
excretie de 1-1,5 mg (18-27 micromoli) pe perioada acestor 6
ore este sugestiva pentru o supraincarcare cu fier,
valori mai mari de 1,5 mg (27 micromoli) sunt in mod cert
patologice. Testul este valabil doar in cazul functiei
renale normale. Testul cu Desferal la pacientii cu
insuficienta renala terminala. La
pacientii cu insuficienta renala
terminala, valorile serice ale fierului si aluminiului
trebuie determinate inainte si dupa administrarea
Desferalului (pentru diagnostiul supraincarcarii cu
fier 500 mg i.m. sau i.v. si pentru diagnosticul
supraincarcarii cu aluminiu 1 g i.v.). O
continua crestere a fierului si/sau aluminiului
seric in urmatoarele ore este sugestiva pentru o
supraincarcare cu metale.


Contraindicatii: Hipersensibilitate cunoscuta
la substanta activa, cu exceptia cazurilor in
care desensibilizarea se dovedeste a fi posibila.


Precautii: La pacientii cu
supraincarcare cu fier s-a observat ca tratamentul
cu Desferal poate favoriza aparitia de infectii (inclusiv
septicemie), in special cu Yersinia enterocolitica si
Yersinia pseudotuberculosis. Daca pacientii sub tratament
cu Desferal acuza febra insotita de
enterite/enterocolite acute, durere abdominala difuza sau
faringite, se recomanda intreruperea temporara a
tratamentului, efectuarea de teste bacteriologice si
antibioterapie tintita imediata. Dupa
rezolvarea infectiei, tratamentul cu Desferal poate fi reluat.
In cazul pacientilor sub hemodializa care primesc
Desferal s-a observat rareori aparitia de infectii
fungice severe. Totusi, nu s-a stabilit o relatie
cauzala intre medicament si aparitia
infectiilor fungice. In cazul tratamentelor
indelungate cu Desferal, mai ales cand dozele utilizate
au fost mai mari decat cele recomandate si/sau in
cazul in care dozele nu au fost adaptate nivelelor
scazute de feritina si aluminiu seric, s-au observat
tulburari ale vederii si auzului. Trebuie de aceea
efectuate examene oftalmologice si ORL inaintea
inceperii tratamentului cu Desferal, precum si la
intervale de aproximativ 3 luni, pe durata tratamentului. Daca
apar tulburarile de vedere si auz, tratamentul cu
Desferal trebuie intrerupt, pentru a putea evalua gradul de
reversibilitate al acestor tulburari. Daca ulterior se
reia tratamentul cu doze mai mici de Desferal, acesta trebuie
efectuat sub un control riguros oftalmologic si ORL,
stabilindu-se raportul beneficiu/risc. Este necesara o
atentie sporita la pacientii cu
insuficienta renala severa deoarece aproximativ
jumatate din complexul cu metale este excretata pe cale
renala. Complexele de fier si aluminiu sunt dializabile.
In cazul pacientilor cu insuficienta
renala eliminarea lor poate fi crescuta prin
dializa. La pacientii cu encefalopatie determinata
de incarcarea cu aluminiu, Desferal-ul poate sa
exacerbeze disfunctia neurologica (crize comitiale)
probabil datorita unei cresteri bruste a aluminiului
circulant. Se pare ca tratamentul preventiv cu clonazepam
confera protectie impotriva acestor tulburari
neurologice. Tratamentul cu Desferal i.v. trebuie administrat numai
in perfuzie lenta, caci injectarea i.v. rapida
poate duce la colaps. Nota: Excretia complexelor
cu fier poate determina colorarea urinei in rosu-brun. A
nu se lasa la indemana copiilor


Sarcina si alaptare: Deoarece DFO s-a
dovedit a avea efecte teratogene asupra animalelor, tratamentul nu
se va efectua pe perioada sarcinii - in primele 3 luni - doar
daca este absolut necesar. Nu se stie daca
substanta activa a medicamentului trece in laptele
matern. In orice caz, beneficiul pentru mama trebuie
sa fie semnificativ mai mare decat riscul pentru
fat.


Reactii adverse: Rareori s-au observat
urmatoarele efecte nedorite: reactii alergice ale pielii,
reactii anafilactice, iritatie locala la locul
administrarii, mai ales daca medicamentul a fost perfuzat
subcutanat sau administrat in concentratie si/sau
doze mai mari decat cele recomandate, tulburari ale
vederii si auzului (vezi "Precautii"), opacifieri ale
cristalinului, tulburari gastrointestinale, tulburari ale
functiei renale si hepatice; trombocitopenie;
tulburari cardiovasculare (hipertensiune, aritmii cardiace),
tulburari neurologice (convulsii, confuzie mintala),
crampe ale gambelor. Unele din manifestarile de mai sus pot fi
semne sau simptome ale supraincarcarii cu fier sau
aluminiu.


Interactiuni: Asocierea Desferal-ului cu
proclorperazina, un derivat fenotiazinic, poate duce la
tulburari temporare ale starii de
constienta. In cazul bolnavilor cu
acumulari de fier in organe, asocierea Desferal-ului cu
tratamentul oral cu vitamina C (100-150 mg/zi) poate intensifica
excretia complexelor cu fier. Doze mai mari de vitamina C nu
produc cresteri suplimentare ale excretiei de complexe cu
fier. Vitamina C nu poate fi administrata decat
dupa cel putin 1-2 saptamani de la
inceperea tratamentului cu Desferal. La pacientii cu
boli cronice severe prin stocare de fier, sub tratamentul cu
Desferal si doze mari de vitamina C (mai mult de 500 mg/zi)
s-au inregistrat tulburari ale functiei cardiace,
care s-au dovedit a fi reversibile odata cu intreruperea
tratamentului cu vitamina C. Se recomanda asadar
monitorizarea functiei cardiace pe perioada acestui tratament
combinat.

Incompatibilitati terapeutice: Solutie
injectabila de heparina. Nu se va utiliza ca solvent
pentru substanta uscata serul fiziologic, dar acesta se
poate utiliza pentru a doua si urmatoarele dilutii,
dupa o prima dizolvare cu apa distilata.


Dozare: Tratamentul in
supraincarcarea cronica cu fier: Principalul
scop al terapiei chelatoare in supraincarcarea cu
fier la pacientii tineri este de a se realiza un echilibru al
fierului si de a preveni hemosiderozele, in timp ce la
varstnici este de dorit o balanta a fierului
negativa pentru a se realiza o reducere lenta a
depozitelor de fier si pentru a preveni efectele toxice ale
fierului. Schema de administrare pentru copii si adulti
va fi adaptata individual in functie de severitatea
afectiunii. Pentru a evidentia raspunsul la terapia
chelatoare, se va monitoriza excretia urinara de fier pe
24 ore, stabilindu-se totodata raspunsul la doze
crescatoare de Desferal, pornindu-se cu o doza
zilnica initiala de 0,5 g si crescand
doza pana se atinge o excretie de fier in
platou. Odata stabilita doza optima
terapeutica, se va determina excretia urinara a
fierului la intervale de cateva saptamani.
Pentru determinarea depozitelor totale ale pacientului, cea mai
buna metoda este inregistrarea cantitatii
de fier primite prin transfuzie, alaturi de determinarea
feritinei serice. Pe baza cantitatii de fier excretate
prin urina se poate calcula balanta individuala a
fierului: se considera o balanta ferica
negativa atunci cand cantitatea totala de fier
excretata in urina si inca un plus
de 50% (care corespunde in mare excretiei de fier prin
scaun) depaseste cantitatea totala de fier
primita prin transfuzie. Terapia chelatoare este
considerata satisfacatoare cand nivelul
feritinei serice este apropiat de valorile normale (300 mcg/ml).
Doza exacta si modul de administrare trebuie sa fie
strict individualizate, iar doza ajustata in timpul
terapiei. Se va utiliza cea mai scazuta doza
eficienta care sa determine o balanta
negativa a fierului. La majoritatea pacientilor doza
zilnica este de 20-40 mg/kg corp. Doze mai mari pot fi
administrate numai daca beneficiul pentru pacient
contrabalanseaza riscul efectelor nedorite asociate cu doze
inalte repetate zilnic. Perfuziile i.v. sunt de obicei mai
eficiente decat perfuziile subcutanate, dar administrarea
subcutanata lenta prin intermediu unei pompe usoare
de perfuzie pe o perioada de 8-12 ore este considerata a
fi eficienta si convenabila pentru pacientii
din ambulator. La unii pacienti este posibil sa se
inregistreze o crestere a excretiei de fier prin
perfuzarea catorva doze zilnice pe o perioada de 24 ore.
Pacientii cu incarcari masive de fier vor
utiliza pompa de 5-7 ori/saptamana pentru
protectie impotriva toxicitatii fierului.
Totusi, daca incarcarea cu fier este
scazuta, perfuzia se poate administra de 3-5
ori/saptamana. Daca se prefera
administrarea i.m., Desferalul poate fi administrat i.m., dar
perfuzia subcutanata este mult mai eficienta. Oricare ar
fi calea de administrare aleasa, doza individuala va
depinde de rata de excretie de fier a pacientului.
Nota: Ca adjuvant al terapiei chelatoare se poate utiliza
vitamina C (aprox. 200 mg zilnic) dupa ce pacientului i s-a
stabilit o terapie constanta cu Desferal. Doze de 150-200 mg
zilnic maresc excretia urinara, iar dozele foarte
mari pot determina complicatii cardiace (vezi
"Interactiuni"). Tratamentul in intoxicatia
acuta cu fier: Desferal-ul este un adjuvant al
masurilor standard utilizate in tratarea
intoxicatiei acute cu fier, care pot include lavajul gastric,
inducerea varsaturilor, controlul socului si
corectarea acidozei. Dupa aspiratia gastrica si
lavaj, se pot lasa 5-10 g de Desferal in stomac, pentru
a lega fierul neabsorbit din tractul gastrointestinal. Totusi,
eficienta Desferal-ului oral utilizat in acest scop nu a
fost clar stabilita. Pentru eliminarea fierului deja absorbit,
Desferal-ul ar trebui administrat fie i.m., fie i.v. Doza si
calea de administrare trebuie adaptate severitatii
intoxicatiei, de preferinta legate de nivelul seric
si de capacitatea totala de legare a fierului, care ar
trebui monitorizate regulat. In plus, ar trebui luate
in considerate atat cantitatea totala de fier
ingerata, cat si fierul ramas in tractul
gastrointestinal. Daca pacientul este normotensiv, Desferal-ul
se administreaza de obicei intr-o singura doza
i.m. de 2 g pentru adulti si 1 g pentru
copii. Daca pacientul este hipotensiv, se recomanda
calea i.v.. Rata maxima de administrare pentru administrarea
i.v. este de 15 mg/kg corp /ora, pana la o
doza totala i.v. de 80 mg/kg corp zilnic. Totusi, la
un pacient adult cu intoxicatie acuta severa cu fier
s-a tolerat chiar o perfuzie de 37,1 g Desferal pe 52 ore,
fara aparitia efectelor nedorite. Terapia trebuie
continuata pana cand nivelul seric al
fierului este mai mic decat capacitatea totala de legare
a fierului. Eficienta tratamentului depinde de o eliminare
adecvata a urinei, pentru a asigura excretia din organism
a FO in complex cu fierul. Daca apar oliguria sau
anuria, ar putea fi necesare dializa peritoneala sau
hemodializa pentru a elimina FO. Tratamentul
supraincarcarii cu aluminiu la pacientii cu
insuficienta renala terminala: Complexele
de fier si aluminiu sunt dializabile. La pacientii cu
insuficienta renala eliminarea lor poate fi
crescuta prin dializa. La pacientii cu
hemodializa de mentinere sau hemofiltrare, s-au dovedit
eficiente doze intre 1 si 4 g Desferal pe
saptamana. La pacientii cu
supraincarcare moderata cu aluminiu (fara
supraincarcare concomitenta cu fier), doze de 1 g
Desferal administrate in timpul ultimelor 2 ore la fiecare a
treia dializa induc o crestere adecvata a nivelului
aluminiului seric (nesemnificativ diferit fata de acela
observat la doze mai mari), conducand la o eliminare
crescuta in dializat. Daca se considera
necesare doze mai mari pentru pacientii cu
supraincarcare severa cu aluminiu, trebuie
determinate nivelele serice ale aluminiului inainte si
dupa dozele de Desferal, alegandu-se cea mai
scazuta doza eficienta de Desferal. La
pacientii cu dializa peritoneala ambulatorie
continua (CAPD) sau cu dializa peritoneala
ciclica continua (CCPD), Desferal-ul poate fi administrat
i.m., sub forma de perfuzie lenta i.v. sau s.c. ori
intraperitoneal. Diferitele cai de administrare
demonstreaza efecte terapeutice similare asupra
eliminarii aluminiului. Deoarece la pacientii cu CAPD sau
CCPD nivelul aluminiului seric descreste doar lent, trebuie
sa se administreze 1 pana la 1,5 g Desferal o
data sau de doua ori pe saptamana.
Doza exacta si modul de administrare trebuie sa fie
determinate individual, iar dozajul ajustat pe durata
tratamentului.


Supradozare: Semne si simptome: Deoarece
Desferal-ul este disponibil doar pentru administrare
parenterala, intoxicatia acuta este putin
probabila. Totusi, au aparut ocazional la
pacientii cu doze mari de Desferal tahicardie, hipertensiune
si simptome gastrointestinale. Tratament: Nu
exista un antidot specific. Semnele si simptomele
supradozarii pot fi eliminate prin reducerea dozelor.
Desferal-ul este dializabil.

A.P.P.: Producator: Novartis