Hepatita virala cronica cu virus C - tratament, efecte adverse

Exista doua metode posibile de tratament:
- monoterapia cu Interferon pegylat alfa
- terapia combinata cu Interferon pegylat alfa si Ribavirina.

Terapia combinata creste consistent ratele de raspuns sustinut fata de monoterapie. Terapia combinata este mai costisitoare si are mai multe efecte adverse fata de monoterapie, dar, in cele mai multe situatii, este de preferat. In prezent, monoterapia este rezervata pacientilor care au contraindicatii pentru administrarea ribavirinei.
Raspunsul la tratament este considerat "sustinut" daca ARN HCV ramane nedetectabil la 6 luni sau mai mult dupa intreruperea tratamentului.

Sunt disponibile mai multe tipuri de Interferon pegylat (alfa 2a, alfa 2b, alfa general etc). Acestia sunt administrati subcutanat o data pe saptamana in doze de 180 micrograme pe saptamana, care pot varia in functie de evolutia pacientului in timpul terapiei. Ribavirina este un agent cu administrare orala de 2 ori pe zi cu capsule de 200 mg, intr-o doza zilnica totala care variaza in functie de greutate si de efectele adverse care apar (800-1200 mg/zi).

Tratamentul cu Interferon pegylat alfa sau in combinatie cu ribavirina determina imbunatatiri rapide ale nivelului de ALT la 50-75% dintre pacienti, iar disparitia nivelurilor detectabile de ARN HCV se inregistreaza in 30-50% dintre cazuri. Cu toate acestea, se poate vorbi de beneficiu pe termen lung doar daca disparitia ARN HCV inregistrata in timpul terapiei se mentine si dupa intreruperea acestuia.

Raspunsul la tratament este considerat "sustinut" daca ARN HCV ramane nedetectabil la 6 luni sau mai mult dupa intreruperea tratamentului.
In cazul monoterapiei, la 30-35% dintre pacienti ARN HCV dispare in timpul tratamentului, dar la aproximativ jumatate din acestia, dupa intreruperea tratamentului ARN HCV reapare. Rata raspunsului sustinut este de 15-20% in medie in cazul acestei terapii.

Terapia combinata determina un raspuns sustinut in aproximativ 60% din cazuri (variind larg in functie de genotipul viral). Astfel ca, terapia combinata are atat rate ale negativarii ARN HCV in timpul tratamentului mai mari, cat si o rata mai mica de recadere atunci cand tratamentul este intrerupt.

Durata optima a tratamentului variaza atat in functie de tipul de terapie, cat si de genotipul HCV:
- in cazul monoterapiei, durata recomandata este de 48 de saptamani, indiferent de genotipul HCV
- in cazul terapiei combinate, durata optima variaza in functie de genotip.

Pacientii cu genotip 2 sau 3 au o rata crescuta de raspuns la terapia combinata, iar o durata de 24 de saptamani are aceleasi rezultate ca si in cazul unei terapii combinate de 48 de saptamani. Spre deosebire de acestia, pacientii cu genotipul 1 (care este predominant in Romania) au o rata mai mica de raspuns la terapia combinata (50-60%), iar o durata de 48 de saptamani creste semnificativ raspunsurile sustinute.
In concluzie, datorita variabilitatii raspunsurilor la tratament, testarea genotipurilor HCV este folositoare clinic atunci cand se opteaza pentru terapia combinata.

Efectele adverse frecvente ale Interferonului pegylat alfa includ:
- oboseala
- dureri musculare
- cefalee (dureri de cap)
- iritatie la locul injectarii
- subfebrilitati
- scadere in greutate
- iritabilitate
- caderea parului (care este reversibila)
- depresia
- tulburari de personalitate

Multe dintre aceste efecte sunt de severitate usoara spre moderata si pot fi ameliorate. Sunt mai accentuate in timpul primelor saptamani de tratament, in special dupa prima injectie. Dupa aceasta, efectele adverse diminua.
Acetaminofenul (Paracetamol) siAlgocalminul pot fi eficiente in ameliorarea durerilor musculare si a febrei. Efectele adverse sunt mai putin severe daca interferonul este administrat seara. Oboseala si depresia pot fi ocazional severe, astfel incat trebuie scazuta doza de interferon sau chiar intrerupta. Depresia si tulburarile de personalitate pot fi subtile si imperceptibile de catre pacient. Toate aceste efecte adverse necesita o monitorizare atenta.

Ribavirina poate avea de asemenea efecte adverse, din acest motiv terapia combinata fiind mai greu tolerata decat monoterapia. Efectele adverse ale ribavirinei sunt:
- anemia
- oboseala
- iritabilitatea
- pruritul (mancarimi)
- rash dermic (inrosirea pielii)
- obstructie nazala
- sinuzite
- tuse .

Ribavirina determina hemoliza celulelor rosii ale sangelui depinzand de dozele administrate. In terapia combinata, hemoglobina scade cu 2-3 g/dl iar hematocritul cu 5-10%. Proportia scaderii hemoglobinei este foarte variabila. Scaderea incepe intre prima si cea de-a patra saptamana de terapie si poate fi brusca. Unii pacienti dezvolta simptome ale anemiei, incluzand oboseala, respiratie superficiala, palpitatii, cefalee. Scaderea brusca a hemoglobinei poate precipita angina pectorala la pacientii susceptibili. Au fost raportate decese datorita infarctului miocardic acut si accidentelor vasculare cerebrale la pacienti cu hepatita cronica C cu terapie combinata.

Datorita acestor motive importante, ribavirina nu trebuie administrata pacientilor cu anemie preexistenta sau cu boli coronariene sau boli vasculare cerebrale. In cazurile acestor pacienti cu hepatita C care necesita tratament se recomanda monoterapia.
Ribavirina poate determina, de asemenea, prurit si obstructie nazala. Aceste efecte adverse apar la 10-20% din pacienti si sunt de obicei usoare spre moderate ca severitate. La unii pacienti, sinuzita, bronsita recurenta sau simptomele asemanatoare astmului devin evidente. Este important ca aceste simptome sa fie recunoscute ca fiind in legatura cu ribavirina, deoarece pot fi necesare modificarea dozelor sau intreruperea tratamentului.

Efectele adverse mai putin comune ale monoterapiei si ale terapiei combinate (apar la mai putin de 2% din pacienti) includ:
- boli autoimune (in special tiroidita autoimuna)
- infectii bacteriene severe
- trombocitemie severa (scaderea numarului de trombocite sau plachete sangvine)
- neutropenie marcata (scaderea numarului de neutrofile, care sunt un tip de globule albe ale sangelui)
- convulsii
- depresie
- tentative de suicid
-retinopatie

Efectele adverse rare includ:
- insuficienta cardiaca congestiva
-insuficienta renala
- cecitatea (pierderea vederii)
- fibroza pulmonara
- pneumonii
- septicemie.

Au fost raportate decese datorita infarctului miocardic acut, suicidului, accidentelor vasculare cerebrale si septicemiei.
Un efect advers rar este agravarea paradoxala a bolii in timpul tratamentului. Acest efect este asumat inductiei hepatitei autoimune, dar cauza reala nu este pe deplin cunoscuta. Datorita posibilitatii aparitiei acestui efect advers, se recomanda monitorizarea aminotransferazelor. In cazul in care nivelul ALT creste mai mult decat de 2 ori fata de valorile de baza, terapia trebuie incetata si pacientul monitorizat. Unii pacienti cu aceste complicatii pot necesita tratament cu corticosteroizi (Prednison) pentru a controla hepatita autoimuna.

Pacientii cu anticorpi anti HCV si ARN HCV prezenti, cu niveluri ridicate ale aminotransferazelor, cu dovezi de hepatita cronica la biopsia hepatica si fara contraindicatii, trebuie luati in considerare pentru terapia combinata cu Interferon pegylat alfa si ribavirina. Specialistii recomanda ca terapia pentru hepatita cronica C sa fie limitata la acei pacienti la care exista dovezi histologice ale bolii hepatice progresive. Asftel ca, se recomanda tratarea doar a pacientilor cu fibroza moderata sau severa si grade severe de inflamatie si necroza la biopsia hepatica.

Selectia pacientilor nu trebuie sa se bazeze pe prezenta sau absenta simptomelor, modalitatea de infectie, genotipul de HCV sau nivelurile de ARN HCV.
In cazul pacientilor cu ciroza hepatica diagnosticata prin biopsie hepatica se recomanda terapia in cazul in care nu au semne de decompensare, cum ar fi ascita, icterul persistent, hemoragia variceala sau encefalopatia hepatica. Cu toate acestea, nu a fost demonstrat ca Interferonul sau terapia combinata imbunatatesc supravietuirea sau evolutia in cazul pacientilor cu ciroza hepatica preexistenta.

In cazul pacientilor peste 60 de ani nu sunt recomandate monoterapia sau terapia combinata, deoarece beneficiul lor nu este bine documentat si efectele adverse au tendinta de a fi mai grave.
Rolul terapiei cu interferon la copiii cu hepatita C ramane incert. Ribavirina este in curs de cercetare ca tratament pentru copii, iar dozele si siguranta acestora nu au fost stabilite. In concluzie, in cazul copiilor cu hepatita cronica C care necesita tratament, se recomanda monoterapia cu Interferon.

In cazul pacientilor care au atat infectie cu HCV cat si cu HIV, nu exista beneficii ale tratamentului. Ribavirina poate avea interactiuni semnificative cu medicamentele antiretrovirale folosite la acesti pacienti.
In multe dintre aceste situatii indefinite, indicatia de terapie trebuie reevaluata la intervale regulate de timp.

In cazul pacientilor cu manifestari extrahepatice semnificative, cum ar fi crioglobulinemia si glomerulonefrita, terapia cu Interferon poate determina remisia simptomelor si semnelor clinice. Cu toate acestea, recaderile dupa intreruperea tratamentului sunt obisnuite. La unii pacienti, terapia continua pe termen lung cu Interferon pegylat alfa poate fi folosita in ciuda persistentei ARN HCV in sangele pacientilor, daca simptomele si semnele sunt ameliorate prin aceasta terapie.

Terapia nu este recomandata, inafara studiilor clinice, in urmatoarele cazuri:
- ciroza hepatica decompensata (de cauza virala)
- niveluri de aminotransferaze normale
- transplant de rinichi, inima, ficat sau alt organ
- contraindicatii specifice fie pentru monoterapie, fie pentru terapia combinata.

Interferon pegylat alfa

Contraindicatiile pentru terapia cu Interferon pegylat alfa includ:
- depresia severa
- alte sindroame neuro-psihiatrice
- abuz de bauturi alcoolice sau droguri
- boli autoimune (cum ar fi artrita reumatoida, lupus eritematos, psoriazis) care nu sunt bine controlate
- afectiuni ale maduvei spinarii
- incapacitatea de a controla aparitia unei eventuale sarcini.

Interferon pegylat alfa are mai multe efecte neuropsihiatrice. Terapia prelungita poate determina:
- iritabilitate marcata
- anxietate
- tulburari de personalitate
- depresie
- suicid
- psihoza acuta

Pacientii susceptibili la astfel de efecte adverse sunt cei cu boli psihiatrice preexistente severe si cei cu boli neurologice. Terapia cu Interferon pegylat alfa este, de asemenea, asociata cu recaderi, la pacientii cu istorie de abuz de alcool sau de droguri. Nu este recomandata pacientilor care au oprit de curand consumul de alcool sau de droguri. Este necesara o perioada de abstinenta de aproximativ 2 ani inainte de inceperea terapiei. Este interzis consumul de alcool in timpul terapiei.

Terapia cu Interferon pegylat alfa poate induce formarea de autoanticorpi si la 6-12 luni dupa debutul terapiei poate aparea o suferinta autoimuna in 2% din cazuri, in special la pacientii care au susceptibilitate la autoimunitate (de exemplu titruri crescute de anticorpi antinucleari).

In timpul terapiei pot aparea exacerbari (agravari) ale bolilor autoimune preexistente (psoriazis, artrita reumatoida etc).
Terapia cu alfa interferon are efecte adverse de supresie medulara (scade capacitatea maduvei de a functiona normal). Din acest motiv, pacientii cu afectari ale maduvei spinarii trebuie tratati cu atentie sau netratati.

Ribavirina

Contraindicatiile pentru ribavirina, si astfel ale terapiei combinate sunt:
- anemia severa
- disfunctia renala
- boli coronariene
- boli cerebrovasculare
- incapacitatea de a controla aparitia unei eventuale sarcini.

Ribavirina determina hemoliza globulelor rosii de diferite grade la aproape toti pacientii. Din acest motiv, pacientii cu hemoliza sau anemie (hemoglobina mai mica de 10g/dl) preexistenta nu trebuie tratati cu ribavirina. Similar, pacientii cu boli coronariene sau cerebro-vasculare semnificative nu trebuie tratati cu ribavirina, datorita faptului ca anemia determinata de tratament poate induce ischemia (irigarea deficitara). Infarctele miocardice acute si accidentele vasculare cerebrale fatale au fost raportate la pacienti sub tratament cu Interferon pegylat alfa si ribavirina.

Ribavirina este eliminata din organism de catre rinichi. Pacientii cu boli renale pot face hemoliza severa, amenintatoare de viata. Pacientii cu niveluri de creatinina mai mari de 2 m/dl (care releva disfunctia renala) nu trebuie tratati cu ribavirina.
In cele din urma, ribavirina determina anomalii congenitale in studiile pe animale si nu trebuie administrata la femeile insarcinate. De asemenea, nici Interferon pegylat alfa nu trebuie folosit la femeile insarcinate datorita efectelor lui anticrestere si antiproliferative.
Pacientii trebuie informati asupra potentialelor efecte adverse inainte de inceperea tratamentului.

Exista foarte putine optiuni pentru pacientii care nu raspund la tratament sau au recaderi dupa incetarea lui. Pacientii cu recadere dupa monoterapia cu interferon pot raspunde la terapia combinata timp de 24 de saptamani, in particular daca ARN HCV s-a negativat si s-a mentinut negativ in timpul monoterapiei.

O alta posibilitate este terapia continua cu Interferon pegylat alfa pe termen lung, care este posibila doar daca interferonul este bine tolerat si are un efect evident asupra scaderii aminotransferazelor si ameliorarii histologiei hepatice, in ciuda continuarii prezentei ARN HCV.

Este nevoie de noi medicamente. Promitatoare sunt citokinele si noi medicamente antivirale, cum ar fi polimeraza ARN, helicaza si inhibitorii proteazei, care sunt testati in prezent.